Master en Trastornos del MovimientoLos trastornos del movimiento constituyen un amplio grupo de patologías en las que, en ausencia de paresia o parálisis, existe un defecto en el reclutamiento muscular por exceso o por defecto, tanto en reposo como durante el movimiento voluntario. En un sentido amplio, los trastornos del movimiento abarcan desde los síndromes frontoparietales que cursan con apraxia (melocinética o ideomotora) hasta los síndromes de actividad muscular continua. Sin embargo, en la práctica clínica, el neurólogo atiende principalmente el síndrome parkinsoniano, las discinesias y la ataxia.
En la clasificación moderna de los trastornos del movimiento de los últimos 30 años no existe el 'síndrome extrapiramidal'. En efecto, se trata de un concepto obsoleto, carente de base anatómica y fisiológica, cuya imprecisión diagnóstica sólo induce a la confusión clínica. Corresponde al brillante neuroanatomista noruego, Alfred Brodal, el mérito de resaltar en su libro de 1975 la ausencia de fundamento para sostener un término 'extrapiramidal' que designa todas aquellas vías axonales que no discurren por las pirámides bulbares en su dirección a la médula. En sentido clínico, el 'síndrome extrapiramidal' se ha atribuido a los trastornos motores probablemente asociados a disfunción de los ganglios basales, y esto es del todo erróneo. Por ejemplo, las mioclonías más frecuentes son aquéllas que se originan por descargas en la corteza motora y se trasmiten por la vía piramidal; el temblor cinético se asocia comúnmente a la lesión del pedúnculo cerebeloso superior y la proyección dentorrubrotalámica; los tics aún no tienen una base anatómica bien definida y los trastornos de la marcha son consecuencia de la lesión de regiones y conexiones nerviosas múltiples.
De hecho, en nuestra opinión, se recurre indebidamente a la denominación 'síndrome extrapiramidal' para designar de una manera difusa aquellos trastornos del movimiento complejos cuya definición precisa no resulta evidente. Actualmente se encuentra en franco desuso y su empleo expone una carencia semiológica.
Debe reconocerse que, como ocurre con cualquier clasificación clínica, la que abarca y congrega a los trastornos de movimientos no es perfecta. Bajo el síndrome parkinsoniano se incluye principalmente la acinesia-bradicinesia, junto con la rigidez muscular; por tanto, combina, por un lado, la manifestación del trastorno en la velocidad y amplitud de los movimientos con el exceso de actividad muscular en reposo y durante el desplazamiento articular que implica la rigidez. Igualmente, entre las discinesias aparece el temblor, incluyendo el temblor de reposo parkinsoniano clásico. De la misma manera, hay una variedad de movimientos anormales difíciles de catalogar de acuerdo con los cinco tipos clásicos de discinesias. Éstos y otros varios ejemplos posibles sirven para recalcar que las clasificaciones son útiles desde el punto de vista docente y conceptual, pero deben manejarse con el conocimiento de sus limitaciones. Meramente, la realidad clínica excede, por profusa y compleja, a la teoría docente.
- Profesor: José Ángel Obeso Inchausti
Resumen: Los últimos años han sido testigo de la identificación de numerosas moléculas importantes para la aparición o desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Una parte importante de esos descubrimientos ha sido posible gracias a la aplicación de las técnicas de genética molecular en biomedicina. En este capítulo, se persigue familiarizar al lector en esas técnicas a fin de que su comprensión del alud de resultados que habitualmente se publican encuentre una interpretación razonada y razonable. Para ello, el capítulo sigue una estructura que va desde los conceptos más elementales hasta los más complicados, con la intención de que puedan seguirse en función de la formación previa de cada uno. Por eso partiremos de conceptos básicos: la composición y estructura del ADN, los mecanismos de replicación, la transcripción del ADN y traducción del ARN, y la síntesis y modificación de proteínas. Pasaremos después por lo que serían conceptos y técnicas de genética molecular 'clásica', para centrarnos en el estudio de formas de herencia mendeliana y los distintos tipos de herencia. Tras este apartado, entraremos en conceptos más elaborados, como el análisis de fenotipos multifactoriales, y finalizaremos con un apartado en el que se pretende ampliar el espectro de variabilidad genética asociada a enfermedades, incluyendo unas breves pinceladas de los procesos de epistasis y epigenéticos que subyacen a muchos de los caracteres estudiados.
- Profesor: Jordi Pérez Tur
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad de los trastornos del movimiento y posturales, y una de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes que se conoce hoy en día en gente mayor de 60 años.
La EP es, en su mayoría, de origen idiopático. Sin embargo, actualmente, la genética ha tomado un papel muy importante en su diagnóstico clínico. La primera contribución genética a la EP la realizó William Richard Gowers, en 1902, con la observación de la agregación familiar en algunos de los pacientes con EP, pero no fue hasta 1997 que se descubrió el primer gen mutado asociado a ella (SNCA; alfa-sinucleína).
En este capitulo nos centraremos en la correlación genotipo-fenotipo de la EP. Veremos que mutaciones en distintos genes causan un fenotipo muy similar, mientras que, otras veces, una única mutación puede causar fenotipos muy diferentes. Del mismo modo, aunque la EP se caracteriza patológicamente por la presencia de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en las neuronas supervivientes (observación hecha por primera vez por Frederic Lewy en 1912), los cuerpos de Lewy no son exclusivos de la EP y también están presentes en otras muchas enfermedades neurodegenerativas.
- Profesor: Coro Paisán Ruiz
La enfermedad de Huntington es un proceso degenerativo complejo del sistema nervioso central que cursa con trastornos motores, cognitivos y psiquiátricos. Se acompaña de un grado variable de atrofia de determinadas estructuras cerebrales, con preferencia por el estriado, los lóbulos frontales, el tálamo, el cerebelo y otras, y dentro del estriado afecta sobre todo a pequeñas y medianas neuronas espinosas de proyección. La enfermedad de Huntington se debe a una expansión variable de tripletes CAG, que codifica por poliglutaminas en el gen de la proteína mutada, a la que se llama huntingtina. Cuanto más grande es el número de tripletes expandidos, menor es la edad de inicio de los síntomas y más grave la progresión de la enfermedad. La huntingtina mutada se deposita en el citoplasma en estructuras insolubles, cambia la transcripción de genes, altera la función mitocondrial, activa caspasas proapoptóticas, altera la regulación del metabolismo del Ca2+ y produce la muerte neuronal.
La enfermedad de Huntington carece de tratamiento curativo o neuroprotector. Puede impedirse su propagación a generaciones futuras con técnicas de intervención genética, incluyendo el consejo genético y los diagnóstico prenatal y preimplantación.
Existe tratamiento sintomático eficaz para muchos de los síntomas que aparecen en la enfermedad de Huntington, entre otros, el insomnio, la irritabilidad y la depresión. La tetrabencina es muy eficaz en el tratamiento de la corea, y la pridopidina es muy prometedora en el tratamiento del parkinsonismo y la distonía.
En los últimos años se han puesto en marcha grandes consorcios internacionales para la investigación de la enfermedad de Huntington y se está investigando mucho la naturaleza de esta enfermedad, por lo que esperamos progresos importantes desde el punto de vista terapéutico en un futuro inmediato.
- Profesor: Justo García de Yébenes Prous
Desde la secuenciación del genoma humano en el año 2003, la genética ha cobrado un papel muy importante en la mejora del conocimiento de los procesos fisiopatológicos que conllevan a la aparición de ciertas enfermedades. En este capítulo describimos aquellos factores genéticos que causan o predisponen a la aparición de varios trastornos del movimiento: temblor esencial, distonias, coreoacantocitosis y síndrome de Tourette.
Comenzando con el temblor esencial, por ser el trastorno de movimiento más frecuente, descubrimos la complejidad de estas patologías y las dificultadas que éstas entrañan para los estudios genéticos. Hasta la fecha, se han identificado 3 loci asociados al temblor esencial aunque todavía no se conocen cuáles son los genes causantes de esta patología. Genes como el receptor D3 de la dopamina o LINGO1, entre otros, han sido nominados como posibles candidatos pero los resultados son bastante controvertidos.
Las distonías son ya de por sí un grupo de enfermedades muy complejas desde el punto de vista fenotípico o de diagnóstico. Hasta la fecha, se conocen 18 loci asociados a distintos tipos de distonías, y de ellos, en aproximadamente la mitad, el gen causante ya ha sido identificado. Así sabemos que proteínas involucradas en procesos fundamentales para la supervivencia celular son las causantes de muchas de las formas de distonía que se observan comúnmente en la clínica.
En el caso de la coreoacantocitosis se sabe que el gen causante de la mayor parte de los casos es el gen de la proteína asociada a vacuolas 13. Sin embargo, existen más de 70 mutaciones distintas, distribuidas a la largo de todo el gen, lo que provoca que el uso de estudios genéticos en este tipo de pacientes sea muy laborioso.
Por último, el síndrome de Tourette, cuya naturaleza familiar se observó ya en el año 1885, sigue siendo un enigma tanto para clínicos como para genetistas. Se han realizado un gran número de estudios genéticos que han permitido la identificación de loci en más de la mitad de los cromosomas humanos. Aunque varios genes han sido nominados, los resultados han sido más que controvertidos y poco se conoce sobre los procesos causantes de esta patología.
Por lo tanto, podemos concluir que la genética puede ser una herramienta muy útil, aunque en muchas patologías las causas son multifactoriales, por lo que requieren estudios más complejos que tengan en cuenta la posible interacción entre varios genes, sin olvidarnos también del papel que juega el ambiente en muchas de estas enfermedades.
- Profesor: Ignacio Fernández Mata
Resumen: ¿Sigo fumando este cigarrillo o lo tiro ya? Muchas veces tenemos que evitar una acción no deseada y realizar la más adecuada para un determinado contexto, particularmente cuando éste es cambiante. La inhibición de una acción puede ser necesaria en varias actividades cotidianas del día a día, como en el ejemplo anterior, para evitar fumar demasiado y no amanecer con la garganta irritada. A su vez, la inhibición es necesaria para superar un conflicto entre las opciones posibles. Estudios de neuroimagen han demostrado activación del núcleo subtalámico y del área presuplementaria motora, entre otras, interactuando durante respuestas inhibitorias y resolución de conflicto [1]. Este capítulo presenta y resume conceptos y conocimientos obtenidos de estudios de casos clínicos de trastornos del movimiento, así como de casos sanos. La implicación de los ganglios basales en funciones ejecutivas tiene cada vez más datos a favor y, en particular, el núcleo subtalámico. Los siguientes apartados de este capítulo sugieren una función inhibitoria del núcleo subtalámico y de áreas corticales basada en estudios experimentales con pacientes con trastornos del movimiento.
- Profesor: Ignacio Obeso Martín
Resumen: A través de los ganglios basales, existen una serie de circuitos paralelos con origen en distintas áreas corticales y con funciones diferentes. De entre ellos, el circuito motor es el que participa en el correcto control del movimiento, siendo sus alteraciones responsables de los distintos trastornos motores. A finales de los años ochenta se definió un modelo de funcionamiento de este circuito que proporcionaba un marco para la comprensión de elementos del movimiento normal y de patologías motoras, como la acinesia parkinsoniana o las discinesias y hemibalismo. Este modelo se basaba en el grado de actividad de núcleos de los ganglios basales, como el núcleo subtalámico o el globo pálido interno, que se demostró que estaban hiperactivos en el estado parkinsoniano e hipoactivos en las discinesias, conduciendo a una inhibición o activación del córtex motor, respectivamente. En el estado parkinsoniano, la lesión o bloqueo de la actividad de estas estructuras proporcionaba una gran mejoria motora, lo que propició el tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, nuevos datos clínicos, como la no explicación del temblor y rigidez de la enfermedad de Parkinson ni su mejoría con la cirugía, y experimentales, cuestionaron el esquema original del modelo, motivando su revisión. La identificación de nuevas vías anatómicas y de subcircuitos, de una modulación interna de la actividad de determinados núcleos, de cambios moleculares y de una actividad neuronal oscilatoria según los estados patológicos, etc., ha permitido entender algunos aspectos paradójicos y ha dado lugar a la elaboración de un nuevo modelo. La comunicación en este modelo no está basada en la actividad neuronal de sus núcleos medida en términos cuantitativos (hipo- o hiperactividad), sino que se daría mediante la transmisión de la información a través de actividades oscilatorias en diferentes bandas de frecuencia según el tipo de patología motora. La eliminación de esta actividad oscilatoria mediante tratamiento quirúrgico explicaría la mejoría motora inducida por estas terapias.
- Profesor: María Cruz Rodríguez Oroz
Por su implicación en importantes trastornos neurológicos (enfermedad de Parkinson...) y psiquiátricos (esquizofrenia, depresión..), y en los mecanismos de acción de algunas drogas como la cocaina y las anfetaminas, las neuronas dopaminérgica han sido objeto de especial atención por parte de la comunidad neurocientífica durante los últimos cuarenta años. Estas células son las responsables de la regulación de la actividad neural en el estriado, principal centro integrador de información en los ganglios basales. No obstante, y a pesar de los muchos artículos publicados relacionados con la anatomía, la neuroquímica y la electrofisiología de estas neuronas, aún no disponemos de una imagen bien definida ni de su función fisiológica ni de las circunstancias que, asociadas a su actividad, están involucradas en los signos y síntomas de las enfermedades que cursan con anomalías en la actividad dopaminérgica o en las complicaciones que frecuentemente acompañan a su tratamiento. Las neuronas dopaminérgicas y aquéllas con las que éstas interaccionan constituyen un sistema complejo y altamente integrado, y suponen un reto en el avance del conocimiento de la fisiología de los ganglios basales y en el estudio de los mecanismos fisiopatologicos de trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson.
- Profesor: Manuel Rodríguez Díaz
