Resumen: La transmisión de información constituye una de las funciones fundamentales del sistema nervioso. Dicha transmisión de información se basa en la comunicación entre las neuronas que se realiza fundamentalmente mediante la transmisión sináptica que, en la gran mayoría de las sinapsis, es de naturaleza química, aunque también existe un tipo de comunicación intercelular exclusivamente eléctrico. Las moléculas responsables de la transmisión de información en las sinapsis químicas se denominan neurotransmisores. Los neurotransmisores, que pueden ser excitadores o inhibidores, se liberan en unas estructuras especializadas denominadas sinapsis en las cuales existen unas zonas activas de secreción donde se localiza la maquinaria molecular necesaria para producir la secreción exocitótica del neurotransmisor en respuesta a cambios en los niveles de calcio intracelular. Como resultado de la secreción de neurotransmisores se producen cambios en las propiedades eléctricas de la neurona postsináptica que producen la propagación de la señal y, en último término, la transmisión de información.

Resumen: Los sistemas monoaminérgicos cerebrales (acetilcolina, catecolaminas, serotonina) poseen una serie de características comunes desde el punto de vista anatómico y funcional. Participan de forma importante en multitud de procesos fisiológicos, como el procesamiento de señales sensoriales, actividad motora, regulación de los ciclos sueño-vigilia, memoria, procesos cognitivos, actividad sexual, ingesta de alimentos, etc. La disfunción de dichos sistemas produce una serie de enfermedades neurológicas y psiquiátricas (enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos, etc.). Por ello, estos sistemas de neurotransmisión son tal vez los mejor conocidos, aunque distemos mucho todavía de ser capaces de comprender en profundidad los mecanismos neurobiológicos que subyacen a dichas patologías.

Resumen: Los principales mediadores químicos en el sistema nervioso central son aminoácidos, como el glutamato, el ácido γ-aminobutírico (GABA) o la glicina. El glutamato es responsable de la mayor parte de la neurotransmisión sináptica excitatoria y se utiliza en las principales vías neuronales del cerebro, mientras que el GABA es liberado en un 30-40% de las sinapsis, siendo el principal responsable de la neurotransmisión sináptica inhibitoria. La mayoría de las células gabérgicas en el sistema nervioso central de mamífero son neuronas de axones cortos e influencia local (interneuronas), pero existen también neuronas que inervan estructuras alejadas de la zona que contiene los cuerpos celulares. La mayoría del ácido glutámico o glutamato que se encuentra en el cerebro proviene de la síntesis local a partir de glutamina y de intermediarios del ciclo de Krebs. Este glutamato neuronal es el precursor inmediato de la síntesis de GABA en las neuronas gabérgicas. El glutamato y el GABA se liberan a partir de las vesículas en los correspondientes terminales presinápticos por un mecanismo que es dependiente de Ca2+. Existe también una liberación de glutamato a través de la operación reversa de los transportadores de glutamato que se produce, principalmente, en situaciones de isquemia en las que los gradientes transmembranales de Na+ y K+ están alterados y el equilibrio energético celular está reducido. Los astrocitos también liberan glutamato en respuesta a diversas moléculas y en los procesos de regulación de volumen. Se ha descrito también una liberación de GABA independiente de calcio que podría estar relacionada con una liberación asociada a una activación de la fosfolipasa A2 por movimientos del calcio intracelular. La concentración extracelular de glutamato está altamente regulada, manteniéndose en una concentración de 1-3 µM en la sinapsis, mediante la acción de diferentes transportadores de membrana. El proceso de recaptación de glutamato, ya sea por neurona o por glía, es de tipo electrógeno y está asociado al transporte de Na+ y de H+ y al contratransporte de K+. El glutamato liberado actúa sobre múltiples subtipos de receptores presinápticos y postsinápticos. La activación de receptores de glutamato da lugar a una amplia serie de acontecimientos celulares: apertura de canales iónicos permeables a cationes –receptores ionotrópicos: para N-metil-D-aspartato (NMDA), para α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato (AMPA) y para kainato (KA)–, así como procesos de transducción de señales intracelulares (receptores metabotrópicos: mGluR1-mGluR8) que incluyen la activación e inhibición de enzimas, la liberación o inhibición de mensajeros intracelulares, la formación o liberación de mensajeros transcelulares y la regulación Ca2+, dependiente de la expresión génica. La acción del GABA liberado finaliza mediante la captación, a través de un proceso de transporte dependiente, de energía y de iones Na+. Los transportadores de GABA son proteínas muy similares a los transportadores de monoaminas, pero no a los de glutamato. Existen dos tipos de receptores gabérgicos: GABAA y GABAB. El receptor GABAA es un receptor ionotrópico y comparte una fuerte homología y arquitectura con los receptores de glicina, nicotínico de acetilcolina y 5-HT3 de serotonina. La activación de este receptor, permeable a iones Cl y sensible a la bicuculina, induce un potencial postsináptico inhibitorio rápido. El receptor GABAB es insensible a la bicuculina y tiene homología con otros receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G, está indirectamente acoplado a canales de K+ mediante la proteína G, inhibe la formación de AMP cíclico y disminuye la conductancia para Ca2+. Los receptores GABAB median la inhibición sináptica lenta y modulan la liberación de diversos neurotransmisores. Más recientemente se ha identificado el receptor GABAC, considerado por algunos como un subtipo del receptor GABAA, El receptor GABAC se expresa fundamentalmente en la retina, aunque su distribución también se detecta en otras partes del cerebro. 

Resumen: En el presente capítulo se discute el concepto de neuromodulación, que se contrasta con el de neurotransmisión, especificando los criterios sobre los que existe consenso, que definen el que una sustancia endógena sea considerada neurotransmisor.

Los neuromoduladores son sustancias endógenas, productos del metabolismo, que sin ser acumuladas y liberadas por terminales nerviosos actúan (a) presinápticamente, modulando la síntesis o liberación de un neurotransmisor; (b) postsinápticamente, modificando la unión del ligando a su receptor; (c) influyendo en los mecanismos de transducción del receptor involucrado o (d) a través de receptores propios, con afinidad y características equivalentes a las de los neurotransmisores clásicos.

Los receptores son entidades simples que permiten la unión selectiva, competitiva y reversible de un ligando a una membrana celular, o son entidades complejas que amplifican y/o multiplican la señal a través de una cascada metabólica intracelular que es la que define, finalmente, la consecuencia celular y/o sistémica desencadenada por la unión del ligando al receptor. Así, se revisan aquí los principales tipos de receptores, blancos para una misma señal, o para familias de ligandos, que amplifican, modulan o antagonizan sus efectos. Se señalan casos en los que una peculiar localización de un subtipo de receptor o proteína integrante de un receptor define la selectividad de una molécula por un órgano, tejido y/o blanco celular.

El efecto de muchas sustancias neuroactivas exógenas depende de la existencia de estos receptores, parte de un mecanismo endógeno de neurotransmisión, o depende de receptores huérfanos, sin un ligando endógeno conocido, o resabios filogenéticos, sin un rol durante condiciones fisiológicas normales. Estos receptores huérfanos o resabios filogenéticos pueden constituir blancos putativos para sustancias exógenas naturales y/o sintéticas, que desencadenan respuestas inusitadas por su unión a un dominio extracelular, o por su capacidad de modificar una cascada de transducción intracelular.

Se describen algunos neuromoduladores, seleccionados por la peculiaridad de su mecanismo de acción o por su relevancia farmacológica o patofisiológica. Se demuestra que la selectividad de una sustancia activa se basa en su mecanismo de acción, pero también en la exclusividad celular en la expresión de sus receptores, que los hacen blancos farmacológicos atractivos para complementar o sobrepasar la acción de un fármaco establecido.